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服用「洛匹那韦/利托那韦(克力芝)」注意啥?

发布时间:2020-02-12 15:49 字体:      

   新冠肺炎疫情爆发,洛匹那韦/利托那韦LPV/r,商品名:克力芝)一下成了高频词汇,看药名大家应该都猜到它是抗病毒药,它是对什么病毒有效大家一起看下说明书:本品是含有增效剂的蛋白酶抑制剂。主要用于治疗成人和2岁以上儿童的人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染。在新冠肺炎最新指南可试用该药进行抗新型冠状病毒治疗。接下来大家的问题来了: 

  该药如何服用?在不同人群中应用是否存在差异?疗效好吗?哪些人群不能用?不良反应多吗?如果合并用药,相互作用大吗? 

  大家现在一起聊聊上述这几个问题,也就是药师们的药学监护是啥? 

一、服用方法要点 

  具体如何服用说明书与指南已明确规定,片剂成人一般推荐每次2片(400/100mg),每日两次,早晚服用,不受进食影响,治疗周期不少于 10 d注意应整片吞咽,不应咀嚼、掰开或压碎。还有口服液剂型,必需与食物同服,这种剂型更适合儿童。这里提醒大家漏服的问题:如果患者漏服本品一个剂量,应尽可能及时补服一个剂量,然后继续按原方案治疗,但如果漏服达一个剂量间隔(如一天2次服用,一个剂量间隔大约12小时),患者在下次服药时不应服用双倍剂量。 

在特殊人群中应用的注意要点 

  01 肝功不全患者 

  本品主要经肝脏代谢,因此肝功不全患者(原来有慢性肝炎或肝硬化的患者)给药时需谨慎!应根据肝功能严重程度调整剂量,依据Child-Pugh评分对肝功能进行分级,A级(轻度肝功不全)使用常规剂量,B级(中度肝功不全)使用时须谨慎,因缺乏相关推荐证据,C级(重度肝功不全)禁用。服药期间应密切监测肝功,特别是接受本品治疗的初始几个月 

  02 肾功不全患者 

  由于本药经肾脏的清除率极低,可按常规剂量给药。由于该药具有很强的蛋白结合能力,故血液透析或腹膜透析不会影响其清除,也就是血液透析或腹膜透析患者不需要调整剂量。但还是需要定期监测肾功能 

  03 老年患者 

  临床试验证据不足。鉴于老年患者心、肝、肾功能下降,伴发其他疾病,合并用药发生率高,老年患者慎用本品,并注意监测心功能、肝功、肾功,必要时调整剂量 

  04 儿童患者 

  对于6个月以下的儿童患者无明确证据避免使用。已有报道有关儿童的用药警戒:201138日,美国食品药品管理局(FDA)发布信息,通报关于使用洛匹那韦/利托那韦口服液 (商品名:克力芝/Kaletra)治疗早产儿被报告出现严重的健康问题。雅培企业警告洛匹那韦/利托那韦过量致婴儿死亡。因此,儿童服药需要特别监护。 

  监护点 

  1 洛匹那韦/利托那韦口服溶液是高度浓缩的,l mL中含洛匹那韦/利托那韦80mg/20mg,而非1瓶中含洛匹那韦/利托那韦80mg/20mg。用药中需注意给药剂量。应按照体重或体表面积计算儿童使用洛匹那韦/利托那韦口服液的剂量,以避免剂量不足或超过推荐的成人剂量。 

  2 如医师考虑14天至6个月的儿科患者应用洛匹那韦/利托那韦口服液受益大于潜在的风险,应考虑接受的所有药物中所含乙醇及丙二醇的总量,以避免来自这些辅料所产生的毒性。(洛匹那韦/利托那韦口服液含有赋形剂酒精 (42.4%v/v)丙二醇 (15.3%w/v)。当与含丙二醇的药物同时给药时,乙醇竞争性抑制丙二醇的代谢,这可能会导致丙二醇浓度升高。患儿代谢丙二醇的能力较差,从而导致蓄积,因此出现与丙二醇有关的不良事件的风险可能增加。同时需特别注意口服液含乙醇可能与某些头孢菌素、甲硝唑等合用引起双硫仑样反应 

  3 服药过程应严密观察患儿是否出现呼吸系统、消化系统、心脑血管系统等方面的不良事件,因有些毒性反应可能是严重甚至是致命的(详见不良反应部分)。密切监测肝功、肾功、心肌酶、心电图、脑电图等。 

  摘自「洛匹那韦/利托那韦口服液体(克力芝)」说明书 

  摘自「洛匹那韦/利托那韦片」欧洲说明书(不含依非韦仑或奈韦拉平的儿科给药指南* 

  05 妊娠、哺乳期妇女 

  妊娠分级为C级(存在一定的危害性,应在医师引导下权衡利弊使用),注意避免使用口服液。因母乳喂养可能传播病毒及可能造成婴儿发生严重不良反应。对于哺乳期间服药不要进行母乳喂养。 

 服药过程如何进行抗病毒疗效评估 

  服药期间观察患者发热、呼吸道等症状改善情况,密切监测生命体征、 血氧饱和度等,根据病情监测血常规、尿常规、CRP、生化指标(肝酶、心肌酶、肾功能等)、凝血功能, 动脉血气分析,有条件者,可行细胞因子检测,复查呼吸道冠状病毒核酸检测、胸部影像学。 

 哪些人群是用药禁忌,大家需重点关注 

  禁忌症

  对本药中所包含的任何成分过敏的患者(洛匹那韦、利托那韦或任何辅料)。 

  重度肝功能不全的患者。 

  本药禁止与那些高度依赖CYP3A清除且其血药浓度升高后可能引起严重和/或致命不良事件的药物合用,包括:阿夫唑嗪、胺碘酮、夫西地酸、阿司咪唑、特非那定、喹硫平、双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱、西沙必利、洛伐他汀、辛伐他汀、西地那非、伐地那非、鲁拉西酮、口服咪达唑仑、三唑仑、匹莫齐特等。

  本药禁止与CYP3A诱导剂(如圣约翰草、利福平)联用,以免引起洛匹那韦/利托那韦血浆浓度降低,进而可能导致病毒学应答减弱,甚至可能产生耐药。

 不良反应也是需要重点监护 

  01 非常常见的不良反应(发生率≥10% 

  注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、上呼吸道感染等不良反应。 

  02 常见不良反应(发生率1%-10% 

  注意洛匹那韦/利托那韦相关胰腺炎、胃食管反流病、呕吐、腹部肿大、腹痛、消化不良、胃肠胀气、胃肠炎、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、高血糖、体重减轻、红细胞、白细胞下降、皮疹、皮肤感染、眩晕、焦虑、睡眠困难、疲倦、头痛、痔疮、肝酶升高、下呼吸道感染、月经紊乱、肌无力和痉挛、关节、肌肉和背部疼痛、周围神经系统神经损伤等不良反应。 

  03 不常见不良反应(发生率0.1%-1% 

  注意洛匹那韦/利托那韦相关梦异常、丧失或改变味觉、脱发、房室传导阻滞、三尖瓣关闭不全、动脉斑块形成、血管炎、胆管炎、便秘、深静脉血栓、口干、消化道出血、肝脏脂肪沉积、肝肿大、性腺功能减退、性欲下降、食欲增加、肾炎、肌酐清除率下降、血尿、震颤眩晕、视力异常、体重增加等不良反应。 

  04 上市后监测中被确认的不良反应 

  注意洛匹那韦/利托那韦相关黄疸及严重或危及生命的多形性红斑和Stevens-Johnson综合征等不良反应。 

 合并用药,需关注药物间的相互作用 

  01 CYP3A体外抑制剂 

  本品中含有洛匹那韦和利托那韦均是细胞色素P450异构体CYP3A的体外抑制剂,与主要通过CYP3A进行代谢的药物联合应用可能增加这些药物的血药浓度,进而导致药物作用时间延长和不良反应的发生增加,需重点关注: 

  不推荐合用的药物:秋水仙碱(横纹肌溶解症,尤其肝/肾功损害患者)、沙美特罗(心血管事件风险增加) 

  合用需密切监测不良反应:芬太尼(尤其是呼吸抑制和镇静)、大多数酪氨酸激酶抑制剂(达沙替尼、尼洛替尼)(监测耐受性)、长春碱类(长春新碱、长春碱)(监测耐受性)、利伐沙班(增加出血的风险)、酮康唑和伊曲康唑(不建议使用高剂量(>200mg/天))、肠外咪达唑仑(呼吸抑制和/或镇静)、钙通道阻滞剂(非洛地平、硝苯地平、尼卡地平)、氟替卡松丙酸酯或布地奈德(减少剂量或更换为非CYP3A4底物的倍氯米松)、阿托伐他汀(使用最低剂量,或换用氟伐他汀或普伐他汀)、马拉韦罗(降低剂量) 

  合用需监测血药浓度:卡马西平、苯巴比妥、环孢素、西罗莫司(雷帕霉素)和他克莫司 

  合用需调整剂量的药物:克拉霉素(肾功能不全的患者(CrCL<30ml/min)) 

  02 CYP2C9CYP2C19诱导剂 

  本品为CYP2C9CYP2C19诱导剂,与主要通过CYP2C9CYP2C19进行代谢的药物联合应用可能降低这类合用药物的血药浓度,进而影响到药物疗效,需重点关注: 

  合用需密切监测不良反应:华法林(INR 

  合用需监测血药浓度:苯妥因 

  03 其他相互作用 

  不推荐合用的药物:福沙那韦/利托那韦或福沙那韦、替拉那韦/利托那韦、伏立康唑、特拉匹韦、波西普韦 

  合用需监测疗效:地塞米松(CYP3A诱导剂)、波生坦(CYP3A诱导剂)、安非他酮 

  合用需监测血药浓度:拉莫三嗪、美沙酮、地高辛(P-糖蛋白底物)、苄普地尔、利多卡因、奎尼丁 

  合用需调整剂量的药物:曲唑酮、乙炔雌二醇(加用其他避孕方法)、依非韦仑、奈韦拉平、马拉韦罗、罗舒伐他汀、利福布汀 

  联合应用合适剂量尚未确定:茚地那韦、奈非那韦 

  备注:括号中的内容均是对括号前药品的关注点 

  看完上述内容,是不是发现服用洛匹那韦/利托那韦需要注意的细节还很多,尤其存在较多的不良反应与药物相互作用,因此切不可觉得它貌似神药就乱用、滥用、自行服用,一定要在专业医师或药师引导下规范服用。 

  药师提醒 

  1. 抗病毒药「洛匹那韦/利托那韦(克力芝)」不是你想用就能用,使用不当不仅影响疗效而且会带来一些不良反应甚至是严重不良反应。 

  2. 作为医务人员应重点关注用药人群、药物疗效、潜在的药物相互作用及可能发生的不良反应。作为患者应在医师或药师引导下规范合理用药。 

  【参考文献】 

  [1] 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版). 

  [2] 靳英辉, 蔡林, 程真顺, . 新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎诊疗快速建议指南(标准版)[J]. 解放军金莎杂志, 2020, 45(1): 1-20. 

  [3] 洛匹那韦/利托那韦(克力芝)中国药品说明书 

  [4] 江华, 邓洪飞, 王宇, . 洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)用于2019 新型冠状病毒肺炎的治疗可能性:基于既往冠状病毒肺炎研究的快速系统评价[J]. 中华急诊金莎杂志, 2020, 9(2): 182-186. 

  [5] 洛匹那韦/利托那韦(克力芝)欧洲药品说明书 

  [6] 美国警告早产儿服用洛匹那韦/利托那韦的风险 

  [7] 雅培企业警告洛匹那韦/利托那韦过量致婴儿死亡 

  [8] 欧洲患者用药教育材料 

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